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前三集的時空背景是設定在二次大戰期間，這回則將時間拉到10年後的美蘇冷戰時期；至於地點則是移到中南美洲，劇情是以一個被考古學家發現、擁有超高精密度與研磨技術的古代王朝水晶骷髏王國為主軸。除了哈里遜福特外，曾在第一集中飾演女主角的女星凱倫艾蓮（【意外邊緣】、【天搖地動】）也回鍋演出；而新加入的演員實力也很堅強，包括有甫以【恐怖社區】、【變形金剛】等片爆紅的新生代男星西亞李畢福、奧斯卡最佳女配角得主凱特布蘭琪(【伊莉莎白：輝煌年代】、【醜聞筆記】)以及演出【貝武夫：北海的詛咒】、【神鬼無間】的雷溫斯頓等人。
年紀漸長的印第安納瓊斯這回有了新的接班人，西亞李畢福飾演的叛逆少年將合他一同出生入死冒險尋寶，這位不論個性或行為舉止都與他十分相似的少年究竟和印第安納瓊斯有著什麼樣的關係？他到底是不是就如同先前被媒體所批露的，是印第安納瓊斯的親生兒子？似乎目前並沒有確切的答案，這也是這一集的劇情最吸引影迷的賣點之一。在劇情高度保密的狀況下，5月中即將在全世界同步上映的【印第安納瓊斯：水晶骷髏王國】格外令人期待！