西元2199年，謎之惑星「柯米拉星」面臨即將毀滅的命運，由於柯米拉星人必須生存在充滿輻射汙染的環境，為了找尋適合居住的星球，柯米拉星人便以一種含有大量輻射能的「行星炸彈」不斷地攻擊地球，藉此讓輻射能污染全地球。

地球防衛軍在竭盡全力反抗後仍不幸敗北，地球完全籠罩在核子輻射能之中，人類面臨滅亡危機，倖存者只能藏身地底等待曙光重現。直到某日，地球防衛軍的王牌飛行員古代進（木村拓哉 飾）在探索地面時，意外拾獲一枚由14萬8千光年外的伊斯坎達爾星球，所發送過來的謎樣通訊膠囊，並得知伊斯坎達爾擁有一種能消除輻射汙染的高科技裝置，人類的一線生機再度點燃…。

距離地球完全毀滅只剩一年的時間，地球防衛軍透過通訊膠囊中發現的設計圖，秘密打造配備超高速推進系統及波動砲的宇宙戰艦大和號，這項任務攸關全人類存亡，大和號肩負拯救地球的神聖使命，開始了橫跨數十萬光年的宇宙長征…