另外，不同於之前的系列，【神鬼傳奇】中的反派改為千年女木乃伊，這同時也是首位女木乃伊入主環球怪物系列電影。這個角色由因演出【金牌特務】爆紅全球的女星蘇菲亞波提拉飾演。

　　談到這個反派的設定，寇茲曼表示對他個人來說，女木乃伊是他執導本片的理由。「這個角色有其背景故事。就故事構想而言、就整個【木乃伊】系列的歷史而言、以及考慮到之前拍過的木乃伊版本，最棒的角色就是有故事的角色。到底是什麼樣的故事才會導致她在幾千年前被活活埋入棺內？」

　　而之所以設定為女木乃伊，寇茲曼坦言最初的腳本還是設定為男木乃伊，「那個版本的故事也同樣精彩，但我的直覺認為這樣的改變無法與原版做出明顯區別，如果無法說出一個原創性夠強的故事，那我寧可放棄這部片。」

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　　其實整個製作前期導演腦中一直有個聲音要他將木乃伊改為女性角色，但他始終猶豫不前；直到他認真思考這個設定的可能性時，所有問題迎刃而解，「她的故事與之前的系列非常不一樣，5000年前的她所生活的那個世界跟現在完全不同。如果還是以男木乃伊為反派，就會顯得有些舊調重彈。」而這正是最令人感興趣之處：為何會有這個女木乃伊？到底幾千年前她發生了什麼事？

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